Mark Knopfler er født og opvokset i Newcastle, England. Mark’s forældre var fattige og arbejderklassen, så det var ikke en overraskelse, at Mark ønskede en elektrisk guitar til en fødselsdagsgave. Stevie Nicks så Mark udføre en sang kaldet Inspiration komponeret af en anden dreng og straks forelskede sig. Det var i 1967. Mark sluttede sig til Jeff Beck Group kort efter og begyndte at spille lead guitar.
Mike Campbell forlod Jeff Beck Group i 1970, og Knopfler blev parret med Steve Winwood, en fyr skotte, der blev født i London. De blev til sidst til Knopfler Band. Men deres største gennembrud ville komme seks år senere, da Knopfler henvendte sig til Dire Straits om at tage ham på som lead guitar. Bandet flyttede til London. De ville blive enormt populære i Londons underjordiske scene. Knopfler og hans band var Londons teenagestjerner, med deres plader sælger i millioner. Gruppen optrådte i Albert Hall og senere på det australske tv-program Pop Idol.
Knopfler og gruppen spillede deres sidste show i London Astoria i juni 1973. Koncerten sluttede 17 timer senere, og bandet var væk. Bandet turnerede ikke igen. I 1974 hørte Knopfler om et sydafrikansk oprør, og Winwood måtte vende hjem. Knopfler fortsatte med at indspille og skrive i sit hjem i Aberdeenshire (Skotland) på trods af tilbageslagene. Knopfler udgav sammen med sit album Dire Straits Last Resort i 1975 Country Life, en musikalsk speed-lure kaldet af Knopflers kone Carlisa. Albummet ville sælge over 8 millioner eksemplarer rundt om i verden og var en stor succes. Recordmailona opnåede et salg på verdensplan på PS3 millioner og blev nummer to på uk Singles Chart.
Et par måneder senere, Knopfler ville frigive Wild Mountain Nation i 1976. Albummet, som mange anser for en af de bedste albums nogensinde, ville chart godt i USA og vinde enorm popularitet i Europa. Albummet ville også være en stor succes i form af pladesalg og mediedækning.
Knopflers første soloalbum blev udgivet i 1977, kun få måneder efter hans kones fødsel. Hans første top 40 album, Man in the Mirror ville følge. Dette album indeholdt hits Easy og Farvel. I 1979 vandt Knopfler sin første Grammy for bedste originale sang. Knopfler’s arbejde i 1982 film St Strawberryfor filmen soundtrack ville vinde ham en anden Grammy. Knopfler giftede sig med Peggy Walker af skotsk afstamning i løbet af denne tid. Han afslørede senere, at hun var hans fætter. Walker blev dræbt i en bilulykke, da han krydsede vejene i september 1983.
Knopfler startede produktionen i 1984 på filmen soundtracksForrest Guimpand Celtic Woman. Begge disse film ville i sidste ende være forbundet med Knopfler og føre til en vellykket tv-serie på FX. filmtitler somLITTLE SAVAGEandFAIRY er en del af soundtracket. På grund af kapitler, der ikke var tilgængelige for alle, der var en del af konflikten, havde krigen i Irak allerede krævet yderligere 4 nationer. Knopfler begyndte at overveje at udgive et nyt album sammen med Metallica for at takke dem for deres indsats under krigen. Albummet International Velvet blev udgivet i 1987. Det ville være et kæmpe hit, der sælger næsten 5 millioner eksemplarer i USA og mere end 17 millioner på verdensplan. Det var ikke kun metallica og Knopfler, der troede på albummets magt, men det er også en utrolig bedrift for dem at holde ud.
Knopfler forlod Metallica i 1992 for at forfølge en mere individuel karriere. Med Mustaine, ville han danne Megadeth og tour Irak sammen med sine bandkammerater. Richie Blackmore og Strummer, trommeslagerne, ville slutte sig til ham på denne tur. Megadeth ville udgive flere albums i løbet af de næste 22 år.